Development of composition and evaluation of equivalence of diacerein hard gelatin capsules

Abstract

Diacerein is a new generation of symptomatic slow-acting agent for the treatment of osteoarthritis, when taken orally, it exhibits moderate anti-inflammatory and analgesic activity, slows down the decay of cartilage tissue and relieves pain and swelling, but its physicochemical properties it is practically insoluble in water, due to which only 35‒56% the drug reaches systemic circulation. Therefore, the search for approaches to increase the dissolution rate of a practically insoluble API using the formulation, type of excipients, degree of solubility and kinetics of the substance release from hard gelatin capsules should provide guaranteed drug efficacy. The aim of the work is to develop the composition of the drug in the form of hard gelatin capsules based on diacerein, to experimentally study the solubility of diacerein, and to evaluate the composition by studying the kinetics of dissolution of the drug. Determination of the pH-dependent solubility of diacerein was carried out in the conditions: the volume of the dissolution medium is 250 ml; dissolution temperature 37.0 ± 0.5 ºС. The highest recommended single dose of 50 mg was investigated. The development of the composition of the drug Diacerein, capsules, 50 mg was carried out with the use of various types of excipients and their modifications to achieve the proper technological properties in terms of fluidity (flowability) and a short disintegration time of the capsules for the release of the active substance. Comparative studies of the kinetics of dissolution were carried out by the in vitro method, the test «Dissolution» was studied a «Paddle apparatus» with a rotation speed of 75 rpm, a dissolution medium with a pH value of 1.2, 4.5 and 6.8, in a volume of 900 ml at a temperature of 37 ± 0.5 ºС. The reference drug was used «Artrodarin®», capsules of 50 mg, manufactured by TRB PHARMA S. A.,vArgentina. It was found that diacerein is practically insoluble in a buffer solution with a pH of 1.2, has a relatively low solubility in a buffer solution with a pH of 4.5, while the solubility of diacerein increases with an increase in the pH of the medium to 6.8. The optimal composition of capsules with diacerein using the wet granulation technology has been developed. The obtained data for bulk density and Carr's index indicate satisfactory flowability of the encapsulating mass. Comparative studies of the dissolution kinetics of the investigational medicinal product and the original drug «Artrodarin®», capsules of 50 mg were carried out. According to the calculations, all the obtained values of the similarity factor are in the range from 50 to 100 and indicate the similarity in buffer media with pH 1.2, 4.5 and 6.8. The developed composition of the preparation is equivalent in dissolution kinetics to the original medicine.

Діацереїн – нового покоління симптоматичний засіб повільної дії для лікування остеоартрозу, при пероральному прийомі виявляє помірну протизапальну та знеболювальну активність, уповільнює розпад хрящової тканини і полегшає біль і набряк, але за фізико-хімічними властивостями практично нерозчинний у воді і належить до II класу БСК, завдяки чому лише 35–56% препарату досягає системної циркуляції. Отже, пошук підходів підвищення швидкості розчинення практично нерозчинного AФI за допомогою рецептури, виду допоміжних речовин, ступеня розчинності та кінетики вивільнення субстанції з твердих желатинових капсул мають забезпечити гарантовану ефективність препарату. Мета роботи – розроблення складу препарату у формі твердих желатинових капсул на основі діацереїну, експериментальне дослідження розчинності діацереїну та оцінка складу дослідженням кінетики розчинення лікарського засобу. Визначення pH-залежної розчинності діацереїну здійснювали за умов: об’єм середовища розчинення 250 мл, температура розчинення 37,0 ± 1,0 ºС. Досліджували найвищу рекомендовану до застосування одноразову дозу 50 мг. Розроблення складу лікарського засобу Діацереїн, капсули, 50 мг здійснювали зі застосуванням різних видів допоміжних речовин та їх модифікацій для досягнення належних технологічних властивостей щодо текучості (сипучості) та короткого часу розпаду капсул для вивільнення діючої речовини. Порівняльні дослідження кінетики розчинення здійснювали методом in vitro за тестом «Розчинення» з використанням приладу з лопаттю зі швидкістю обертання 75 об/хв, середовища розчинення зі значення рН 1,2, 4,5 та 6,8, у об’ємі 900 мл за температури 37 ± 0,5 ºС. Як референтний лікарський засіб використано «Артродарин®», капсули, 50 мг, виробництва TRB PHARMA S. A., Аргентина. Встановлено, що діацереїн практично нерозчинний у буферному розчині з рН 1,2, має відносно низьку розчинність у буферному розчині з рН 4,5, при цьому розчинність діацереїну підвищується з ростом рН середовища до 6,8. Розроблено оптимальний склад капсул з діацереїном за технологією вологої грануляції. Одержані дані насипної густини та коефіцієнту Карра вказують на задовільну плинність маси для капсулювання. Здійснено порівняльні дослідження кінетики розчинення досліджуваного лікарського засобу та оригінального препарату «Артродарин®», капсули по 50 мг. За проведеними розрахунками всі одержані значення фактора подібності становлять в межах від 50 до 100, та свідчать про подібність у буферних середовищах із рН 1,2; 4,5 та 6,8. Розроблений склад препарату є еквівалентним за кінетикою розчинення до оригінального препарату.

Диацереин – нового поколения симптоматическое средство замедленного действия для лечения остеоартроза, при пероральном приеме проявляет умеренную противовоспалительную и обезболивающую активность, замедляет распад хрящевой ткани и облегчает боль и отек, но по физикохимическим свойствам практически нерастворим в воде, благодаря чему только 35–56% препарата достигает системной циркуляции. Исходя из этого, поиск подходов увеличения скорости растворения практически нерастворимого AФИ с помощью рецептуры, вида вспомогательных веществ, степени растворимости и кинетики высвобождения субстанции из твердых желатиновых капсул должен обеспечить гарантированную эффективность препарата. Цель работы – разработка состава препарата в форме твердых желатиновых капсул на основе диацереина, экспериментальное исследование растворимости диацереина и оценка состава исследованием кинетики растворения лекарственного средства. Определение рН-зависимой растворимости диацереина осуществляли в условиях: объем среды растворения 250 мл, температура растворения 37,0 ± 0,5 ºС. Исследовали высшую рекомендованную к применению однократную дозу 50 мг. Разработку состава лекарственного средства Диацереин, капсулы, 50 мг проводили с применением разных видов вспомогательных веществ и их модификаций для достижения надлежащих технологических свойств по текучести (сыпучести) и быстрого периода распада капсул для высвобождения действующего вещества. Сравнительные исследования кинетики растворения осуществляли методом in vitro, тест «Растворение» с использованием прибора с лопастью со скоростью вращения 75 об/мин, среды растворения со значением рН 1,2, 4,5 и 6,8, в объеме 900 мл при температуре 37 ± 0,5 ºС. В качестве референтного лекарственного средства использовали «Артродарин®», капсулы, 50 мг, производства TRB PHARMA S.A., Аргентина. Установлено, что диацереин практически нерастворим в буферном растворе с рН 1,2, имеет относительно низкую растворимость в буферном растворе с рН 4,5, при этом растворимость диацереина повышается с увеличением рН среды до 6,8. Разработан оптимальный состав капсул с диацереином по технологии влажной грануляции. Полученные данные насыпной плотности и коэффициента Карра указывают на удовлетворительную текучесть капсулированной массы. Проведены сравнительные исследования кинетики растворения исследуемого лекарственного средства и оригинального препарата «Артродарин®», капсулы по 50 мг. По проведенным расчетам все полученные данные фактора подобия находяться в пределах от 50 до 100, что свидетельствует о подобии в буферных средах с рН 1,2, 4,5 и 6,8. Разработанный состав препарата является эквивалентным по кинетике растворения оригинальному препарату.